Prevalencia de altas concentraciones de lipoproteína (a) en embarazos complicados con restricción del crecimiento fetal intrauterino

Ana María Otero; Ana Bianchi; Marisa Dellepiane; Ricardo Pou; Eduardo Storch; Enrique Pons; Justo Alonso; Daniela Lens; Datevig Attarian; Nora Mota; Blanca Ceria; Alicia Ferrari

Autores/as

Ana María Otero Universidad de la República, Facultad de Medicina, Hematología, Ex Profesor Agregado. Centro Especializado en Afecciones de la Hemostasis y Trombosis, Dirección Técnica
Ana Bianchi Universidad de la República, Facultad de Medicina, Clínica de Ginecológica y Obstetricia, Profesor Adjunto
Marisa Dellepiane Universidad de la República, Facultad de Medicina, Clínica de Ginecológica y Obstetricia, Ex Asistente
Ricardo Pou Universidad de la República, Facultad de Medicina, Clínica de Ginecológica y Obstetricia, Ex Profesor Agregado
Eduardo Storch Universidad de la República, Facultad de Medicina, Clínica de Ginecológica y Obstetricia, Ex Profesor Agregado
Enrique Pons Universidad de la República, Facultad de Medicina, Clínica de Ginecológica y Obstetricia, Profesor
Justo Alonso Universidad de la República, Facultad de Medicina, Clínica de Ginecológica y Obstetricia, Profesor
Daniela Lens Universidad de la República, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, Profesor Adjunto
Datevig Attarian Licenciada en Laboratorio Clínico
Nora Mota Licenciada en Laboratorio Clínico
Blanca Ceria Licenciada en Laboratorio Clínico
Alicia Ferrari Licenciada en Laboratorio Clínico

Palabras clave:

LIPOPROTEÍNA (A), RETARDO DE CRECIMIENTO FETAL, COMPLICACIONES DEL EMBARAZO

Resumen

La importancia de una circulación placentaria adecuada es de vital relevancia para el crecimiento y la vitalidad del feto. Los mecanismos fibrinolíticos juegan un rol importante en el mantenimiento de una circulación placentaria adecuada. Una defectuosa circulación placentaria se ve con frecuencia en mujeres embarazadas con restricción del crecimiento fetal intra uterino (RCFIU). La lipoproteína (a) [Lp(a)] tiene una acción antifibrinolítica al competir, por su similitud estructural, con la molécula de plasminógeno. Los valores de Lp(a) están determinados genéticamente y mujeres con altos niveles de Lp(a) podrían tener un ambiente fibrinolítico empobrecido en la placenta con la consecuente repercusión en el crecimiento fetal.
Objetivo del estudio: establecer la prevalencia de un exceso de Lp(a) en mujeres con RCFIU en quienes no se encontró ninguna causa ginecológica ni endocrina ni autoinmune que lo justificara.
Metodología: población control: 50 mujeres con por lo menos dos embarazos normales y sin ningún antecedente de pérdida de embarazo. Población estudio: 30 mujeres embarazadas que cursaban con RCFIU (percentil menor a 10%). La determinación del crecimiento fetal intrauterino se hizo mediante ecografía convencional o ecografía Doppler color en ambas arterias uterinas, fetales y placentarias. Los niveles de Lp(a) en sangre se determinaron por método inmuno-turbidimétrico que utiliza anticuerpos antiLp(a) humana de conejo. [Tina-quant lipoproteína(a) (Diagnóstica Stago)]. Se tomó como valor de corte para la Lp(a), 300 mg/L. Los valores altos de Lp(a) fueron confirmados luego del embarazo cuando los valores hallados eran anormales. Un interrogatorio dirigido a los antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares fue efectuado en todas las pacientes.
Resultados: la Lp(a) se encontró en valores superiores a 300 mg/L en 3/50 (6%) de la población control y en 11/30 (36,6%) de las mujeres con RCFIU. Los valores elevados de Lp(a) en las mujeres con RCFIU oscilaron entre 930 y 2.020 mg/L. Los valores elevados de Lp(a) se confirmaron fuera del embarazo en 100% de las mujeres con RCFIU. Todas las mujeres con niveles altos de Lp(a) tenían historia familiar de enfermedades cardiovasculares.
Conclusión: existe una asociación significativa de altos niveles de Lp(a) en mujeres con RCFIU. Estudios más completos de los mecanismos fibrinolíticos podrían ser de interés en mujeres con RCFIU.

Citas

1) Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340(1): 9-13.
2) Martinelli P, Grandone E, Colaizzo D, Paladini D, Scianname N, Margaglione M, et al. Familial thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction. Haematologica 2001; 86(4): 428-31.
3) Infante-Rivard C, Rivard GE, Yotov WV, Genin E, Guiguet M, Weinberg C, et al. Association of thrombophilia polymorphisms with intrauterine growth restriction. N Engl J Med 2002; 347(1): 19-25.
4) Roberts D, Schwartz RS. Clotting and hemorrhage in the placenta: a delicate balance. N Engl J Med 2002; 347(1): 57-9.
5) Many A, Schreiber L, Rosner S, Lessing JB, Eldor A, Kupferminc MJ. Pathologic features of the placenta in women with severe pregnancy complications and thrombophilia. Obstet Gynecol 2001; 98(6): 1041-4.
6) Sikkema JM, Franx A, Bruinse HW, van der Wijk NG, de Valk HW, Nikkels PG. Placental pathology in early onset pre-eclampsia and intra-uterine growth restriction in women with and without thrombophilia. Placenta 2002; 23(4): 337-42.
7) Mousa HA, Alfirevicl Z. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? Hum Reprod 2000; 15(8): 1830-38.
8) Vern TZ, Alles AJ, Kowal-Vern A, Longtine J, Roberts DJ. Frequency of factor V (Leiden) and prothrombin G20210A in placentas and their relationship with placental lesions. Hum Pathol 2000; 31(9): 1036-43.
9) Gerke V, Moss SE. Annexins: from structure to function. Physiol Rev 2002; (8282): 331-71.
10) Rand JH, Wu X-X, Andree HAM, Lockwood CJ, Guller S, Scher J, et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome: a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med 1997; 337(18): 154-60.
11) Naeye RL. Placental infarction leading to fetal or neonatal death: a prospective study. Obstet Gynecol 1977; 50(5): 583-8.
12) Sibai BM. Thrombophilias and adverse outcomes of pregnancy: what should a clinician do? N Engl J Med 1999; 340(1): 50-2.
13) Gagnon R. Placental insufficiency and its consequences. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 110(Suppl 1): S99-107.
14) Mardi K, Sharma J. Histopathological evaluation of placentas in IUGR pregnancies. Indian J Pathol Microbiol 2003; 46(4): 551-4.
15) Brenner B. Inherited thrombophilia and fetal loss. Curr Opin Hematol 2000; 7(5):290-5.
16) Many A, Schreiber L, Rosner S, Lessing JB, Eldor A, Kupferminc MJ. Pathologic features of the placenta in women with severe pregnancy complications and thrombophilia. Obstet Gynecol 2001; 98(6): 1041-4.
17) Sikkema JM, Franx A, Bruinse HW, van der Wijk NG, de Valk HW, Nikkels PG. Placental pathology in early onset pre-eclampsia and intra-uterine growth restriction in women with and without thrombophilia. Placenta 2002; 23(4): 337-42.
18) Mousa HA, Alfirevicl Z. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? Hum Reprod 2000; 15(8): 1830-3.
19) Otero AM, Pou-Ferrari R, Pons E, Lens D, De-Lisa E, Dellepiane M, et al. Trombofilia y pérdida recurrente de embarazo. Rev Med Uruguay 2004; 20(2): 106-13.
20) Marcovina SM, Koschinsky M. Evaluation of lipopro-tein(a) as a prothrombotic factor: progress from bench to bedside. Curr Opin Lipidol 2003; 14(4): 361-6.
21) Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprptein(a) and coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000; 102(10): 1082-5.
22) Scanu AM, Lawn RM, Berg K. Lipoprotein(a) and atherosclerosis. Ann Intern Med 1991; 115(3): 209-18.
23) Peros E, Geroldi D, D’Angelo A, Falcone C, Montagna L, Carabela M, et al. Apolipoprotein(a) phenotypes are reliable biomarkers for familial aggregation of coronary heart disease. Int J Mol Med 2004; 13(2): 243-7.
24) Biemond BJ, Friederich PW, Koschinsky ML, Levi M, Sangrar W, Xia J, et al. Apolipoprotein(a) attenuates endogenous fibrinolysis in the rabbit jugular vein thrombosis model in vivo. Circulation 1997; 96(5): 1612-5.
25) Hancock MA, Boffa MB, Marcovina SM, Nesheim ME, Koschinsky ML. Activation of plasminogen activation by lipoprotein(a). J Biol Chem 2003; 278(26): 23260-9.
26) Kang C, Domínguez M, Loyau S, Miyata T, Durlach V, Angles-Cano E. Lp(a) particles mold fbrin-binding properties of apo(a) in size-dependent manner: a study with different-length recombinant apo(a), native Lp(a), and monoclonal antibody. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22(7): 1232-8.
27) Hervio L, Chapman JM, Thillet J, Loyau S, Anglés-Cano E. Does apolipoprotein(a) heterogeneity influence lipoprotein(a) effects on fibrinolysis? Blood 1993; 82(2): 392-7.
28) Hervio L, Durlach V, Girard-Globa A, Anglés-Cano E. Multiple binding with identical linkage: a mechanism that explains the effect of lipoprotein(a) on fibrinolysis. Biochemistry 1995; 34(41): 13353-8.
29) Rouy D, Koschinsky ML, Fleury V, Chapman J, Anglés-Cano E. Apolipoprotein(a) and plasminogen interactions with fibrin: a study with recombinant apolipoprotein(a) and isolated plasminogen fragments. Biochemistry 1992; 31(27): 6333- 9.
30) Etingin O, Hajjar D, Hajjar KA, Harpel PC, Nashman RL. Lipoprotein(a) regulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in endotelial cells. J Biol Chem 1991; 266(4): 2459-65.
31) Buechler C, Ullrich H, Ritter M, Porsch-Oezcueruemez M, Lackner K, Barlage S, et al. Lipoprotein(a) up-regulates the expression of the plasminogen activator inhibitor 2 in human blood monocytes. Blood 2001; 97(4): 981-6.
32) Caplice NM, Panetta C, Peterson TE, Kleppe LS, Mueske CS, Kostner GM, et al. Lipoprotein(a) binds and inactivates tissue factor pathway inhibitor: a novel link between lipoproteins and thrombosis. Blood 2001; 98(10): 2980-7.
33) Ichikawa T, Unoki H, Sun H, Shimoyamada H, Marcovina S, Shikama H, et al. Lipoprotein(a) promotes smooth muscle cell proliferation and dedifferentiation in atherosclerotic lesions of human apo(a) transgenic rabbits. Am J Pathol 2002; 160(1): 227-36.
34) Lawn RM, Wade DP, Hammer RE, Chiesa G, Verstuygt JC, Rubin EM. Atherogenesis in transgenic mice expressing human apolipoprotein(a). Nature 1992; 360(6405): 670-2.
35) McLennan IS, Koishi K. Fetal and maternal transforming growth factor-beta 1 may combine to maintain pregnancy in mice. Biol Reprod 2004; 70(6): 1614-8.
36) Uszynski M, Maciejewski K, Uszynski W, Kuczynski J. Placenta and myometrium—the two main sources of fibrinolytic components during pregnancy. Gynecol Obstet Invest 2001; 52(3): 189-93.
37) Madazli R, Somunkiran A, Calay Z, Ilvan S, Aksu MF. Histomorphology of the placenta and the placental bed of growth restricted foetuses and correlation with the Doppler velocimetries of the uterine and umbilical arteries. Placenta 2003; 24(5): 510-6.
38) Viero S, Chaddha V, Alkazaleh F, Simchen MJ, Malik A, Kelly E, et al. Kingdom JC. Prognostic value of placental ultrasound in pregnancies complicated by absent end-diastolic flow velocity in the umbilical arteries. Placenta 2004; 25(8-9): 735-41.
39) Baschat AA, Hecher K. Fetal growth restriction due to placental disease. Semin Perinatol 2004; 28(1): 67-80.
40) Bogdanovich RN, Chikalovets IV. Trophoblastic beta1-glycoprotein and hemostasis system in pregnant women with antiphospholipid syndrome. Bull Exp Biol Med 2002; 134(4): 397-9.
41) Kramarenko OP. Prognosis, prophylaxis, and early therapy of fetoplacental insufficiency. Lik Sprava 2002; 2: 50-3.
42) Lanir N, Aharon A, Brenner B. Haemostatic mechanisms in human placenta. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16(2): 183-95.
43) Lanir N, Aharon A, Brenner B. Procoagulant and anticoagulant mechanisms in human placenta. Semin Thromb Hemost 2003; 29(2): 175-84.
44) McLean JW, Tomlinson JE, Kuang WJ, Eaton DL, Chen EY, Fless GM, et al. cDNA sequence of human apolipopro-tein(a) is homologous to plasminogen. Nature 1987; 330(6144): 132-7.
45) Koschinsky ML, Marcovina SM. Structure-function relationships in apolipoprotein(a): insights into lipoprotein(a) assembly and pathogenicity. Curr Opin Lipidol 2004; 15(2): 167-74.
46) 46.Thomas HP, Steinhagen-Thiessen E. Lipoprotein(a): aspects of pathophysiology, epidemiology and treatment. Z Kardiol 2003; 92(Suppl 3): III53-8.
47) Scanu AM. Lipoprotein(a) and the atherothrombotic process: mechanistic insights and clinical implications. Curr Atheroscler Rep 2003; 5(2): 106-13.
48) Olson ST, Swanson R, Raub-Segall E, Bedsted T, Sadri M, Petitou M, et al. Accelerating ability of synthetic oligosaccharides on antithrombin inhibition of proteinases of the clotting and fibrinolytic systems. Comparison with heparin and low-molecular-weight heparin. Throm Haemost 2004; 92(5): 929-39.