Aplicación de un modelo farmacocinético poblacional para el seguimiento de pacientes en tratamiento con dolutegravir: Estudio piloto

Florencia Oricchio; Ángel Leal; Cecilia Maldonado; Marta Vázquez; Susana Cabrera

doi:10.29193/RMU.40.1.2

Autores/as

Florencia Oricchio Universidad de la República, Facultad de Química, Programa de Posgrados. Química farmacéutica https://orcid.org/0000-0003-4235-1098
Ángel Leal Universidad de la República, Facultad de Medicina, Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Médico infectólogo https://orcid.org/0009-0000-2453-4080
Cecilia Maldonado Universidad de la República, Facultad de Química, Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Profesora titular https://orcid.org/0000-0002-9452-2111
Marta Vázquez Universidad de la República, Facultad de Química, Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Profesora libre https://orcid.org/0000-0002-8459-4859
Susana Cabrera Universidad de la República, Facultad de Medicina, Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Profesora agregada https://orcid.org/0000-0002-2126-0640

DOI:

https://doi.org/10.29193/RMU.40.1.2

Palabras clave:

TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, FARMACOCINÉTICA, INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS, ADHERENCIA AL TRATAMIENTO, DOLUTEGRAVIR

Resumen

Introducción: a pesar de los avances en tratamiento antirretroviral, existe la posibilidad de que personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) experimenten falla terapéutica vinculada a múltiples factores que impactan en la respuesta al fármaco.
Objetivos: evaluar la utilidad de aplicar un modelo farmacocinético en pacientes con diagnóstico de VIH en tratamiento con dolutegravir para el análisis de las concentraciones plasmáticas experimentales. Adicionalmente, se pretende identificar potenciales interacciones farmacológicas, evaluar adherencia y fallo terapéutico.
Material y método: se realizó un estudio piloto transversal y observacional en pacientes VIH tratados con dolutegravir que incluyó la dosificación de la concentración plasmática, evaluación de adherencia mediante el cuestionario simplificado de adherencia a la medicación (SMAQ) y retiro de medicación. Se utilizó un modelo poblacional referenciado en la bibliografía para la predicción de concentraciones de dolutegravir en cada paciente y se compararon con las concentraciones experimentales.
Resultados: fueron incluidos en el estudio 21 pacientes. Al cotejar las concentraciones plasmáticas experimentales con la simulación farmacocinética se encontraron diferencias para 12 pacientes, las cuales se explican por posibles interacciones farmacológicas, mala adherencia u otros factores que afectan la farmacocinética. Se detectó 38% de no adherencia de acuerdo con SMAQ y 23% de acuerdo con el retiro de medicación.
Conclusiones: se expone el rol potencial de los modelos farmacocinéticos para la interpretación de concentraciones plasmáticas y se genera la necesidad de avanzar en este tipo de estudios para el establecimiento de rango terapéutico y aplicabilidad clínica.

Citas

Díaz Torres HM, Ruibal Brunet I, Sanchez Ruiz J. Fracaso del tratamiento antirretroviral y terapias de salvamento. Revisión actualizada. Rev Cubana Med. 2003; 42(4). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75232003000400007&lng=es (Consulta: 18 octubre 2023).

Kredo T, Van der Walt JS, Siegfried N, Cohen K. Therapeutic drug monitoring of antiretrovirals for people with HIV. Cochrane Database Syst Rev 2009; (3):CD007268. doi: 10.1002/14651858.CD007268.pub2.

World Health Organization. Pharmacovigilance for antiretrovirals in resource-poor countries. Geneva: WHO, 2007. (WHO/PSM/QSM/2007.3). Disponible en: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/44058/WHO_PSM_QSM_2007.3_eng.pdf?sequence=1 (Consulta: 18 octubre 2023).

Prasitsuebsai W, Sethaputra C, Lumbiganon P, Hansudewechakul R, Chokephaibulkit K, Truong KH, et al. Adherence to antiretroviral therapy, stigma and behavioral risk factors in HIV-infected adolescents in Asia. AIDS Care 2018; 30(6):727-33. doi: 10.1080/09540121.2018.1425363.

Leyva-Moral JM, Loayza-Enriquez BK, Palmieri PA, Guevara-Vasquez GM, Elias-Bravo UE, Edwards JE, et al. Adherence to antiretroviral therapy and the associated factors among people living with HIV/AIDS in Northern Peru: a cross-sectional study. AIDS Res Ther 2019; 16(1):22. doi: 10.1186/s12981-019-0238-y.

Wiener L, Riekert K, Ryder C, Wood L. Assessing medication adherence in adolescents with HIV when electronic monitoring is not feasible. AIDS Patient Care STDS 2004; 18(9):527-38. doi: 10.1089/apc.2004.18.527.

World Health Organization. Update of recommendations on first-and second-line antiretroviral regimens. Geneva: WHO, 2019. (WHO/CDS/HIV/19.15). Disponible en: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/325892/WHO-CDS-HIV-19.15-eng.pdf?sequence=1 (Consulta: 18 octubre 2023).

Llibre JM, Clotet B. Perfil de resistencias y barrera genética de dolutegravir. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015; 33(Supl1):20-5.

Uruguay. Ministerio de Salud Pública. Formulario terapéutico de medicamentos 2012. Disponible en: https://www.gub.uy/ministerio-salud-publica/comunicacion/publicaciones/formulario-terapeutico-de-medicamentos-2012 (Consulta: 18 octubre 2023).

Uruguay. Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes. Informe nacional de la situación de tuberculosis en Uruguay 2021. Disponible en: https://chlaep.org.uy/wp-content/uploads/2022/06/Informe-Nacional-de-la-TB-2021-CHLAEP.pdf (Consulta: 8 enero 2024).

Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 62(1):21-7. doi: 10.1097/QAI.0b013e318276cda9.

Parant F, Miailhes P, Brunel F, Gagnieu MC. Dolutegravir population pharmacokinetics in a real-life cohort of people living with HIV infection: a covariate analysis. Ther Drug Monit 2019; 41(4):444-51. doi: 10.1097/FTD.0000000000000618.

Barcelo C, Aouri M, Courlet P, Guidi M, Braun DL, Günthard HF, et al. Population pharmacokinetics of dolutegravir: influence of drug-drug interactions in a real-life setting. J Antimicrob Chemother 2019; 74(9):2690-7. doi: 10.1093/jac/dkz217.

Uruguay. Ministerio de Salud Pública. Pautas de atención a personas con VIH en el primer nivel de atención -Uruguay 2016. Disponible en: https://www.gub.uy/ministerio-salud-publica/sites/ministerio-salud-publica/files/documentos/publicaciones/Pautas%20de%20atencion%20a%20personas%20con%20VIH%20en%20el%20primer%20nivel%20de%20atencio%CC%81n-%20Uruguay%202016.pdf (Consulta: 18 octubre 2023).

Knobel H, Alonso J, Casado JL, Collazos J, González J, Ruiz I, et al. Validation of a simplified medication adherence questionnaire in a large cohort of HIV-infected patients: the GEEMA Study. AIDS 2002; 16(4):605-13. doi: 10.1097/00002030-200203080-00012.

Singh R, Chandasana H, Dooley K, Kaplan R, Mwelase N, Grinsztejn B, et al. Population pharmacokinetic analysis of dolutegravir in HIV/TB coinfected people with and without rifampicin. En: 17th European AIDS Conference; 2019 Nov 6-9; Basel, Switzerland. Disponible en: https://d201nm4szfwn7c.cloudfront.net/5f95dbd7-245e-4e65-9f36-1a99e28e5bba/8337bf34-0ad1-4adf-bb9c-1b36acc45771/8337bf34-0ad1-4adf-bb9c-1b36acc45771_viewable_rendition__v.pdf?medcommid =REF--ALL-002438 (Consulta: 17 octubre 2023).

Bordes C, Leguelinel-Blache G, Lavigne JP, Mauboussin JM, Laureillard D, Faure H, et al. Interactions between antiretroviral therapy and complementary and alternative medicine: a narrative review. Clin Microbiol Infect 2020; 26(9):1161-70. doi: 10.1016/j.cmi.2020.04.019.

Patel P, Song I, Borland J, Patel A, Lou Y, Chen S, et al. Pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor S/GSK1349572 co-administered with acid-reducing agents and multivitamins in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2011; 66(7):1567-72. doi: 10.1093/jac/dkr139.

Song I, Borland J, Chen S, Patel P, Wajima T, Peppercorn A, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of the integrase inhibitor dolutegravir. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(3):1627-9. doi: 10.1128/AAC.05739-11.

Chen S, St Jean P, Borland J, Song I, Yeo AJ, Piscitelli S, et al. Evaluation of the effect of UGT1A1 polymorphisms on dolutegravir pharmacokinetics. Pharmacogenomics 2014; 15(1):9-16. doi: 10.2217/pgs.13.190.

Tsuchiya K, Hayashida T, Hamada A, Oki S, Oka S, Gatanaga H. High plasma concentrations of dolutegravir in patients with ABCG2 genetic variants. Pharmacogenet Genomics 2017; 27(11):416-9. doi: 10.1097/FPC.0000000000000308.

Parienti JJ, Fournier AL, Cotte L, Schneider MP, Etienne M, Unal G, et al. Forgiveness of dolutegravir-based triple therapy compared with older antiretroviral regimens: a prospective multicenter cohort of adherence patterns and HIV-RNA replication. Open Forum Infect Dis 2021; 8(7):ofab316. doi: 10.1093/ofid/ofab316.

Mendoza-Aguilera M, Ferrando-Piqueres R, Álvarez Martín T, Pascual Marmaneu O, Liñana Granell C, Raga Jiménez C, et al. Adherencia al tratamiento antirretroviral en pacientes VIH: todavía queda mucho por hacer. Rev OFIL 2018; 28(3):203-10.