Limitaciones de los estudios de genética molecular en el proceso diagnóstico de fibrosis quística

Alicia Vaglio; Lucilla Pizzo; Andrea Quadrelli; Rosario Gueçaimburú; Sinthia Pagano; Roberto Quadrelli

Autores/as

Alicia Vaglio Instituto de Genética Médica (IGM). Médica Pediatra Genetista
Lucilla Pizzo Instituto de Genética Médica (IGM). Licenciada en Bioquímica
Andrea Quadrelli Instituto de Genética Médica (IGM). PhD. en Antropología. Licenciada en Biología
Rosario Gueçaimburú Instituto de Genética Médica (IGM). Médica Pediatra Genetista
Sinthia Pagano Instituto de Genética Médica (IGM). PhD. Química Farmacéutica
Roberto Quadrelli Instituto de Genética Médica (IGM). Académico. Médico Genetista

Palabras clave:

FIBROSIS QUÍSTICA

Resumen

Introducción:la fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen que codifica una proteína con función de canal de cloruro (CFTR). Se manifiesta como una enfermedad multiorgánica y se caracteriza por una gran heterogeneidad clínica. Existen pacientes que no manifiestan las características clínicas de la forma clásica y se describen como FQ atípica o no clásica. El diagnóstico se basa en un fenotipo clínico consistente más evidencia de disfunción del canal CFTR y/o en la identificación de dos mutaciones causantes de FQ. Ninguna de estas definiciones es suficiente por sí misma para establecer el diagnóstico.
Objetivos:mostrar algunas limitaciones de los estudios de genética molecular en el proceso diagnóstico de FQ.
Material y método: se consideran cinco casos clínicos de niños referidos con dato clínico de probable FQ y solicitud de estudio genético para la confirmación diagnóstica.
Resultados: los estudios realizados no permiten confirmar el diagnóstico de FQ ni descartar un posible diagnóstico de FQ atípica.
Conclusiones:la mayoría de las veces el diagnóstico de FQ es claro y los estudios genéticos permiten la confirmación diagnóstica, el asesoramiento genético y eventual diagnóstico prenatal. Sin embargo, el uso y la interpretación de los análisis genéticos presentan diversas dificultades relacionadas con la condición clínico-paraclínica del paciente, las limitaciones técnicas y la elección del conjunto de mutaciones a ser analizadas, especialmente en los casos de FQ atípica. Este trabajo muestra el desafío que puede implicar para el clínico interpretar un resultado molecular e integrarlo en el proceso diagnóstico de FQ.

Citas

(1) Grody WW, Cutting GR, Klinger KW, Richards CS, Watson MS, Desnick RJ; Subcommittee on Cystic Fibrosis Screening, Accreditation of Genetic Services Committee, ACMG. American College of Medical Genetics. Laboratory standards and guidelines for population-based cystic fibrosis carrier screening. Genet Med 2001; 3(2): 149-54.
(2) Welsh MJ, Ramsey BW, Accuso F, Cutting GR. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease, 8 ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2001: 5121-88.
(3) De Boeck, K. Procedimientos diagnósticos, características clínicas y asesoramiento en la fibrosis quística. Ann Nestlé [Esp] 2006; 64(3): 119-30.
(4) Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros 2008; 7(3): 179-96.
(5) Segal, E. ¿Es de interés para el pediatra un consenso sobre diagnóstico y tratamiento de los pacientes con fibrosis quística? Arch Argent Pediatr 2008; 106(4): 293-4.
(6) Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and dumping. Science 1989; 245(4922): 1059-65.
(7) Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245(4922): 1066-73
(8) Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 245(4922): 1073-80.
(9) Canada. Hospital for Sick Children. Cystic Fibrosis Centre. Cystic Fibrosis Mutation Database. Disponible en: http://www.genet.sickkids.on.ca/cft. Consulta: 20 noviembre 2010.
(10) Luzardo G, Aznárez I, Crispino B, Mimbaca A, Martínez L, Poggio R, et al. Cystic fibrosis in Uruguay. Genet Mol Res 2002; 1(1): 32-8.
(11) Mateu E, Calafell F, Ramos MD, Casals T, Bertranpetit J. Can a place of origin of the main cystic fibrosis mutations be identified? Am J Hum Genet 2002; 70(1): 257-64.
(12) Noone PG, Knowles MR. 'CFTR-opathies': disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulador gene mutations. Respir Res 2001; 2(6): 328-32.
(13) Cardoso H, Crispino B, Mimbacas A, Cardoso ME. A low prevalence of cystic fibrosis in Uruguayans of mainly European descent. Genet Mol Res 2004; 3(2): 258-63.
(14) Grimberg J, Nawoschik S, Belluscio L, McKee R, Turck A, Eisenberg A. A simple and efficient non-organic procedure for the isolation of genomic DNA from blood. Nucleic Acids Res 1989; 17(20): 8390.
(15) Mittre H, Duhamel JF, Abeguile G, Lemaire M, Leymarie P. A novel splice mutation, 4006-1G>A, in intron 21 of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. Hum Mutat 2000; 15(1): 121.
(16) Groman JD, Hefferon TW, Casals T, Bassas L, Estivill X, Des Georges M, et al. Variation in a repeat sequence determines whether a common variante of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulador gene is pathogenic or beningn. Am J Hum Genet 2004; 74(1): 176-9.
(17) Claustres M, Laussel M, Desgeorges M, Giansily M, Culard JF, Razakatsara G, et al. Analysis of the 27 exons and flanking regions of the cystic fibrosis gene: 40 different mutations account for 91.2% of the mutant alleles in southern France. Hum Mol Genet 1993; 2(8): 1209-13.