Se plantea un modelo con dos niveles de afección, un primer nivel donde un conjunto de condiciones lleva a un entorno materno desfavorable, y, en un segundo nivel, un entorno del complejo útero fetal desfavorable para el desarrollo fetal que puede provocar de acuerdo al peso relativo de cada condicionante prematurez o restricción de crecimiento. En ambos niveles de afección, por mecanismos diversos, algunos no bien conocidos aún, se producen activación epigenética a nivel fetal que llevará a la activación del feno-genotipo ahorrador. Esto se muestra en el mapa conceptual de la (figura 1).

Figura 1:

Se describen a nivel materno diferentes condiciones desfavorables que actúan aisladamente o conjuntamente entre sí.

a) Las condiciones inflamatorias, que pueden ser infecciosas o no infecciosas, y provocan una reacción inmune materna distinta de la reacción fisiológica para el desarrollo de un embarazo normal. La infección activa el sistema de receptores tipo Toll 4 (TLR4) trofoblástica que se incrementa por la disminución de la acción de la progesterona, se activa así la cascada de las citoquinas con incremento de TNF, IL6, IL8, provocando una reacción local con aumento de la fosfolipasa A2, las colagenasas, las elastasas, el aumento de la acción de las prostaglandinas, entre otros mecanismos⁴.

Cualesquiera sean estas condiciones adversas, el entorno materno desfavorable está vinculado estrechamente a los determinantes sociales perjudiciales. La pobreza y la exclusión son reconocidos universalmente por el impacto en las mujeres, sobre todo cuando hay intersección de vulnerabilidades como en lo etario (niñas, adolescentes y jóvenes), étnico racial (pueblos originarios y afrodescendientes), personas que viven crisis humanitarias y vinculadas con el cambio climático.

La condición materna desfavorable, por diferentes mecanismos, impacta en el entorno útero-placento-fetal, haciendo que este también sea desfavorable para el desarrollo del embarazo. Dentro de estos mecanismos se describen la respuesta inmune materna, como respuestas inflamatorias infecciosas y no infecciosas llevan a una inmunomodulación no acorde a la esperada para un embarazo normal⁴, la activación del eje hipotálamo hipófiso suprarrenal con aumento de la secreción de adrenalina y noradrenalina, aumento de la actividad del cortisol, aumento de la dehidroepiandrosterona y aumento de la secreción y acción de la oxitocina¹¹. También se describe la disminución de la acción de la progesterona, probablemente mediada por una serie concertada de eventos bioquímicos que afectan negativamente la capacidad del receptor de progesterona para regular genes diana que mantienen la quiescencia miometrial¹². La disbiosis intestinal originada por los cambios en la microbiota, por un incremento de patógenos oportunistas y especies pro inflamatorias, puede desencadenar también un ambiente fetal desfavorable. La placentación defectuosa genera un intercambio materno-fetal inadecuado y un ambiente hipóxico local; estas alteraciones en la placentación se asocian tanto al PP como al RCIU¹⁰. Específicamente para el caso de la RCIU, puede presentarse aislado o asociado al síndrome de preeclampsia-eclampsia, en este último caso se asocia una disfunción placentaria más severa y mayor grado de vasculopatía materna¹³.

En función de la afectación que prime se puede generar un pretérmino o una RCIU. El síndrome de PP se produce cuando lo que prima es bien una respuesta a una respuesta inflamatoria, bien una infección como la corioamnionitis, bien la activación temprana de la fase inflamatoria de LTH2 y LTR, bien por la rotura de membranas, bien por hiperactividad uterina o bien por cualquier combinación de las anteriores. Por su parte, el RCIU se genera cuando predomina el déficit del metabolismo glucídico, la hipoxia y el estrés fetal. A pesar de la diferente presentación clínica en ambos síndromes se generan modificaciones epigenéticas, con activación de algunos genes y represión de otros, que dan como resultado el denominado geno-fenotipo ahorrador. Los mecanismos involucrados, la modificación de histonas, las micro-ARN, y la metilación de las citocinas, van a afectar al feto en desarrollo; por ejemplo, con alteración estructural de múltiples órganos y sistemas mayores que puede llevar a las afecciones de grado incremental donde se entrelazan la prematurez con la restricción del crecimiento fetal.

Dentro de la modificación epigenética, por ejemplo la salud mental, como la percepción de estrés, se relaciona con cambios epigenético fetales a través de células sanguíneas del cordón¹⁴. Otros factores estudiados han sido la violencia doméstica, con evidencia de su impacto sobre la metilación del gen del receptor glucocorticoide, y el bajo nivel socioeconómico, con la metilación de elementos que pueden ser utilizados como marcadores^15,16. Se ha descrito que las madres que sufren depresión durante el embarazo provocan un aumento en la metilación de genes específicos, provocando bajo peso al nacer y de ellos una disminución en la expresión del insulin growth factor 2 en comparación con los neonatos con peso adecuado¹⁷. La malnutrición es uno de los factores de riesgo que más se relaciona con el PP y el RCIU, y su asociación también ha quedado demostrada por cambios epigenéticos como en los estudios de hambrunas durante la Segunda Guerra Mundial¹⁸. Las disbiosis tienen un rol principal en la activación epigenética y para muchos autores sería el intermediario entre el ambiente y las condiciones psicosociales con los procesos que llevan a activar el genotipo ahorrador. Se desarrolla incluso una nueva disciplina, la nutrigenómica, que se enfoca en la relación entre nutrición, disbiosis y epigenética. La modulación epigenética, a nivel principalmente de las histonas, depende de los niveles de metabolitos intermediarios, vitaminas y minerales, los que actúan como sustratos, activadores o inhibidores, así la disbiosis tiene consecuencias directas en expresión génica mediante cambios epigenéticos y desarrollo de enfermedades, sobre todo metabólicas e inmunes¹⁹(figura 2).

En la prematurez se describen cambios específicos en la metilación del ADN fetal con diferentes factores socioambientales, incluso se ha demostrado la persistencia del riesgo de prematurez de forma transgeneracional en una familia, dada la persistencia de los cambios epigenéticos²⁰. Por ejemplo, en un estudio de pacientes africanas se demostró en los partos pretérminos una sobreexpresión del gen del complejo mayor de histocompatibilidad clase 1 por hipometilación a dicho nivel²¹. Toda esta evidencia sobre la modulación epigenética en el riesgo de prematurez ha llevado a la definición de un modelo teórico conocido como Preterm Behavioral Epigenetics (PBE)²².

En los casos de restricción de crecimiento intrauterino también se ha demostrado la relación con cambios epigenéticos, sobre todo en aquellos genes que modulan el sistema endocrino metabólico²³. Recientemente se han publicado dos estudios que apoyan estos resultados. Un estudio de casos y controles publicado en 2017, que comparaba fetos con RCIU con respecto a los que presentaban crecimiento acorde, encontró una metilación diferentes entre estos grupos en 2.265 genes²⁴. Otro estudio, publicado en 2018, comparó muestras placentarias y encontró diferentes patrones de metilación entre RCIU y crecimiento acorde, principalmente en los sectores asociados a riesgo cardiovascular²⁵.